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微反應(yīng)器中連續(xù)還原胺化反應(yīng)的研究進(jìn)展
張家昊，李盈盈，徐彥琳，尹佳濱，張吉松
清華大學(xué)化學(xué)工程系，化學(xué)工程聯(lián)合國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京100084
引用本文
張家昊, 李盈盈, 徐彥琳, 等. 微反應(yīng)器中連續(xù)還原胺化反應(yīng)的研究進(jìn)展[J]. 化工進(jìn)展, 2024, 43(1): 186-197.
DOI：10.16085/j.issn.1000-6613.2023-1479
摘要
還原胺化反應(yīng)是一種把醛(酮)轉(zhuǎn)化為胺類物質(zhì)的有效方法。還原胺化反應(yīng)路徑復(fù)雜，影響因素眾多，合適的反應(yīng)條件能夠提升反應(yīng)效率和選擇性。本文總結(jié)了還原胺化反應(yīng)常見(jiàn)的催化體系及催化劑、溶劑、溫度、底物性質(zhì)以及氨/水/酸的加入對(duì)反應(yīng)的影響?；谶@些影響因素，進(jìn)一步介紹了連續(xù)微反應(yīng)器技術(shù)在還原胺化過(guò)程中的應(yīng)用，總結(jié)了以伯胺/仲胺/叔胺為目標(biāo)產(chǎn)物的連續(xù)還原胺化過(guò)程、以硝基化合物為原料的連續(xù)還原胺化過(guò)程、酶催化及無(wú)催化劑的連續(xù)還原胺化過(guò)程。微反應(yīng)器中的溫度控制、傳質(zhì)強(qiáng)化和停留時(shí)間分布能進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)反應(yīng)強(qiáng)化和選擇性提升?；谖⒎磻?yīng)器的連續(xù)還原胺化技術(shù)及該技術(shù)與新型催化材料的結(jié)合有望在胺類物質(zhì)的生產(chǎn)領(lǐng)域扮演越來(lái)越重要的角色。
胺類作為一種十分重要的化學(xué)物質(zhì)，是合成染料、表面活性劑、氣體凈化劑、藥物、生物分子、農(nóng)用化學(xué)品和聚合物等產(chǎn)品的關(guān)鍵前體和中間產(chǎn)物，在化學(xué)、生物學(xué)、醫(yī)學(xué)、能源、材料和環(huán)境等不同的科學(xué)領(lǐng)域都有著廣泛應(yīng)用。值得注意的是，胺官能團(tuán)存在于大多數(shù)藥物和生物分子中，是構(gòu)成生命分子的重要組成部分，隨著制藥等領(lǐng)域的蓬勃發(fā)展，高效合成胺類物質(zhì)的方法學(xué)引起研究者的廣泛關(guān)注。胺的傳統(tǒng)生產(chǎn)方法有很多種，如腈基加氫、硝基加氫、鹵化物的直接胺化等。還原胺化反應(yīng)是一種把醛(酮)直接轉(zhuǎn)化為胺類物質(zhì)的有效方法，其反應(yīng)過(guò)程通常是醛/酮和氨(胺類物質(zhì))通過(guò)縮合反應(yīng)生成亞胺(席夫堿)，隨后與還原性物質(zhì)接觸，亞胺的碳氮雙鍵被還原生成胺類化合物。當(dāng)分子氫作為還原劑時(shí)，該反應(yīng)只有水為理論副產(chǎn)物，原子利用效率高，反應(yīng)綠色環(huán)保。此外，該反應(yīng)還具有原料簡(jiǎn)單易得、反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)底物范圍豐富等優(yōu)點(diǎn)，具有優(yōu)異的工業(yè)應(yīng)用前景。但是由于還原胺化反應(yīng)路徑較為復(fù)雜，反應(yīng)過(guò)程中常伴隨多種副反應(yīng)。以較為常見(jiàn)的一類使用氨氣和氫氣為原料的還原胺化反應(yīng)為例(圖1)，在該過(guò)程中醛(酮)可能發(fā)生還原反應(yīng)生成附加價(jià)值較低的醇類物質(zhì)，而亞胺作為不穩(wěn)定的中間產(chǎn)物，也很容易和醛(酮)繼續(xù)反應(yīng)生成更高一級(jí)的胺類物質(zhì)或多聚體，造成目標(biāo)產(chǎn)物的選擇性降低。由于反應(yīng)機(jī)理復(fù)雜，影響因素眾多，通過(guò)還原胺化反應(yīng)實(shí)現(xiàn)高選擇性的胺類物質(zhì)規(guī)?；a(chǎn)十分具有挑戰(zhàn)性。
圖1 使用氨氣和氫氣為原料的還原胺化反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)示意圖
傳統(tǒng)還原胺化反應(yīng)通常在間歇反應(yīng)釜中進(jìn)行，較差的傳質(zhì)傳熱效果使得反應(yīng)往往需要高溫高壓條件，且需要較長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間(數(shù)小時(shí)甚至數(shù)十小時(shí))，這不僅降低了生產(chǎn)效率，而且?guī)?lái)了安全隱患。此外，難以精確控制反應(yīng)條件和復(fù)雜的反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)使得還原胺化反應(yīng)選擇性進(jìn)一步降低。連續(xù)微反應(yīng)器技術(shù)的發(fā)展給還原胺化反應(yīng)帶來(lái)了新的思路。與傳統(tǒng)釜式反應(yīng)器相比，微反應(yīng)器具有更高的比表面積(104~106數(shù)量級(jí))，且其流動(dòng)和分散尺度比傳統(tǒng)反應(yīng)器要小1~2個(gè)數(shù)量級(jí)，這些特征使得微反應(yīng)器具有十分優(yōu)異的傳質(zhì)和傳熱效率，能夠有效減少反應(yīng)時(shí)間，提升反應(yīng)效率，降低壓力和溫度，并進(jìn)一步帶來(lái)本質(zhì)安全性的提升。微反應(yīng)器具有的體積小、效率高的優(yōu)點(diǎn)使得易燃易爆的反應(yīng)物滯存體積極小，工藝具有更好的本質(zhì)安全性。此外，微反應(yīng)器內(nèi)流動(dòng)更接近理想狀態(tài)下的平推流，能夠更精確地控制反應(yīng)時(shí)間，不僅能抑制過(guò)度還原等副反應(yīng)的發(fā)生，還為動(dòng)力學(xué)的研究提供了一個(gè)理想平臺(tái)。目前連續(xù)均相還原胺化反應(yīng)通常在微型管式反應(yīng)器(柱塞流反應(yīng)器)中進(jìn)行，而非均相還原胺化反應(yīng)往往在微填充床反應(yīng)器中進(jìn)行，壁載式反應(yīng)器也有應(yīng)用。本文作者課題組曾對(duì)上述類型反應(yīng)器的主要特征和優(yōu)缺點(diǎn)進(jìn)行過(guò)總結(jié)，因此本文不再詳述。此外，有研究者利用3D打印技術(shù)設(shè)計(jì)了微反應(yīng)器內(nèi)部的靜態(tài)混合層(圖2)，實(shí)現(xiàn)了對(duì)微反應(yīng)器內(nèi)幾何結(jié)構(gòu)的精確控制，從而有效控制內(nèi)部流場(chǎng)，減少流量控制不均和壓降問(wèn)題。該類反應(yīng)器應(yīng)用于還原胺化反應(yīng)時(shí)展現(xiàn)出很高的反應(yīng)效率和反應(yīng)選擇性。
圖2 利用3D打印技術(shù)設(shè)計(jì)的微反應(yīng)器內(nèi)靜態(tài)混合層
本文針對(duì)微反應(yīng)器中連續(xù)還原胺化反應(yīng)的研究進(jìn)展進(jìn)行了總結(jié)，首先分析了還原胺化過(guò)程中常見(jiàn)的催化劑及關(guān)鍵影響因素。在此基礎(chǔ)上，進(jìn)一步總結(jié)了不同類型的連續(xù)還原胺化反應(yīng)和微反應(yīng)器技術(shù)在此過(guò)程中的應(yīng)用現(xiàn)狀，最后對(duì)此技術(shù)的未來(lái)發(fā)展進(jìn)行了展望。
1 還原胺化反應(yīng)主要影響因素
由于還原胺化反應(yīng)是一類較為特殊和復(fù)雜的反應(yīng)體系，因此在介紹微反應(yīng)器中連續(xù)還原胺化反應(yīng)前，首先對(duì)該反應(yīng)的普遍方法和一般規(guī)律進(jìn)行歸納總結(jié)，以便讀者對(duì)該類反應(yīng)有一個(gè)較為明確的了解。在本節(jié)中所述的規(guī)律和例子并非全是基于微反應(yīng)器系統(tǒng)得出，但是在實(shí)踐過(guò)程中這些信息具有通用性，可以加深對(duì)還原胺化反應(yīng)的理解，對(duì)于微反應(yīng)系統(tǒng)下的反應(yīng)參數(shù)確定和條件優(yōu)化工作也具有指導(dǎo)意義。
1.1 催化劑對(duì)反應(yīng)的影響
催化劑對(duì)于還原胺化反應(yīng)的速率及產(chǎn)物分布往往具有決定性的影響，催化劑載體和活性金屬都有可能影響反應(yīng)結(jié)果。催化劑載體往往會(huì)影響比表面積、孔容、酸度、金屬分散度、產(chǎn)物和反應(yīng)物的擴(kuò)散等過(guò)程。對(duì)于多數(shù)反應(yīng)體系，載體對(duì)反應(yīng)活性影響較大，但對(duì)反應(yīng)選擇性影響較小。但在一些特殊體系的研究中，催化劑載體類型及載體與活性金屬的相互作用也會(huì)對(duì)反應(yīng)選擇性產(chǎn)生明顯影響。
對(duì)于多數(shù)反應(yīng)體系，當(dāng)活性金屬種類不同時(shí)，無(wú)論是整體反應(yīng)活性還是最終產(chǎn)物分布，都會(huì)有很大的差別，這可能是由于不同金屬與反應(yīng)中間產(chǎn)物(一級(jí)亞胺和二級(jí)亞胺)具有不同的相互作用。近年來(lái)，貴金屬Ru、Rh在伯胺的選擇性合成中使用較廣。由于貴金屬價(jià)格昂貴，非貴金屬Ni、Co和Fe也逐漸被開(kāi)發(fā)用于伯胺合成。仲胺和叔胺的選擇性合成多使用Pd、Pt、Au等催化劑。一些在伯胺合成中表現(xiàn)較好的金屬如Ru、Rh、Ni、Co等也有用于仲胺合成的報(bào)道，此外，Cu催化劑也曾應(yīng)用于該類反應(yīng)中。值得一提的是，多數(shù)仲胺和叔胺合成是通過(guò)醛(酮)與胺的反應(yīng)實(shí)現(xiàn)的，但Pd、Pt金屬催化劑還可以用于氨和醛(酮)一步法直接生成仲胺。在此過(guò)程中，一個(gè)氨分子需要同兩個(gè)醛(酮)分子結(jié)合來(lái)生成對(duì)應(yīng)仲胺，反應(yīng)機(jī)理較為復(fù)雜，實(shí)現(xiàn)高選擇性較為困難。針對(duì)上文中提到的高選擇性還原胺化反應(yīng)體系進(jìn)行了簡(jiǎn)要總結(jié)，相關(guān)內(nèi)容見(jiàn)表1。
表1 常見(jiàn)還原胺化反應(yīng)中用于高選擇性胺類物質(zhì)合成的案例
除金屬催化劑外，也有學(xué)者開(kāi)發(fā)過(guò)酶催化劑或使用還原性鹽等無(wú)催化劑的還原胺化過(guò)程，在本文2.2.2節(jié)有關(guān)于此類反應(yīng)的總結(jié)與討論。
1.2 溶劑的影響
溶劑也是還原胺化反應(yīng)的重要影響因素，溶劑-催化劑的相互作用可能會(huì)影響反應(yīng)物或中間產(chǎn)物的吸附，進(jìn)而影響反應(yīng)活性和選擇性。Song等曾探究環(huán)己酮還原胺化反應(yīng)過(guò)程的溶劑效應(yīng)，根據(jù)在不同溶劑體系下的表觀反應(yīng)動(dòng)力學(xué)結(jié)果，發(fā)現(xiàn)在非質(zhì)子極性類溶劑中，溶劑分子和催化劑相互作用較強(qiáng)導(dǎo)致活性位點(diǎn)減少，雙鍵加氫的速率被限制，亞胺成為主要產(chǎn)物。而在質(zhì)子和非質(zhì)子非極性溶劑中，溶劑分子和催化劑的相互作用較弱，加氫速率不會(huì)被抑制，決定產(chǎn)物分布的主要步驟是亞胺和二級(jí)亞胺的生成，由于質(zhì)子溶劑能促進(jìn)氨/亞胺和酮的反應(yīng)，因此這類溶劑中伯胺的選擇性往往更高。
1.3 溫度的影響
溫度也是影響還原胺化反應(yīng)的重要因素，但溫度的影響趨勢(shì)會(huì)隨反應(yīng)體系發(fā)生明顯變化。在以苯甲醛為底物的還原胺化反應(yīng)研究中，發(fā)現(xiàn)溫度主要影響二級(jí)亞胺向伯胺轉(zhuǎn)化過(guò)程，高溫下中間產(chǎn)物二級(jí)亞胺選擇性明顯降低且伯胺選擇性升高，當(dāng)二級(jí)亞胺完全轉(zhuǎn)化后，溫度不再對(duì)反應(yīng)選擇性有明顯影響[圖3(a)]。但是在以糠醛作為還原胺化反應(yīng)產(chǎn)物時(shí)，Dong等發(fā)現(xiàn)溫度與伯胺的收率存在火山形曲線關(guān)系，即低溫下反應(yīng)未能完全進(jìn)行，而高溫容易發(fā)生過(guò)度加氫等副產(chǎn)物，造成伯胺選擇性下降[圖3(b)]。同時(shí)，不同催化劑和溶劑體系也可能對(duì)應(yīng)不同的溫度影響，如前文提到的PtMo納米線催化體系中，間二甲苯溶劑中溫度升高(40~80℃)更有利于二級(jí)亞胺向仲胺的轉(zhuǎn)化，而同一模板反應(yīng)在以異丙醇為溶劑的Pd催化體系下，室溫下二級(jí)亞胺已經(jīng)完全反應(yīng)，但是苯甲醇的選擇性較高，需進(jìn)一步降低溫度，才能提高仲胺的選擇性?？傮w來(lái)看，溫度對(duì)于催化劑活性有直接影響，不同還原胺化反應(yīng)體系下對(duì)催化劑的活性要求不同，因此溫度的影響需結(jié)合具體反應(yīng)體系來(lái)進(jìn)一步分析優(yōu)化。值得一提的是，由于溫度對(duì)反應(yīng)影響的復(fù)雜性，更凸顯了精確溫度控制的必要。因?yàn)榧託溥^(guò)程伴隨著放熱，對(duì)于存在最佳溫度范圍的還原胺化體系，微反應(yīng)器的應(yīng)用將進(jìn)一步提升反應(yīng)效果。
圖3 以苯甲醛及糠醛為底物的還原胺化反應(yīng)溫度影響
1.4 氨加入的影響
對(duì)于以伯胺為目標(biāo)產(chǎn)物的反應(yīng)，氨醛比對(duì)選擇性有著十分重要的影響，氨濃度的增加有利于伯胺選擇性的提高。根據(jù)圖1所示的反應(yīng)機(jī)理，二級(jí)亞胺的形成伴隨著脫氨反應(yīng)，因此過(guò)量的氨可能會(huì)抑制二級(jí)亞胺的形成，進(jìn)而使得其對(duì)應(yīng)加氫副產(chǎn)物選擇性降低。此外，氨也有其他作用機(jī)理，Luo等通過(guò)DFT模擬計(jì)算發(fā)現(xiàn)當(dāng)催化劑表面有氨吸附時(shí)，二級(jí)亞胺更難吸附在催化劑表面(吸附能增加甚至變?yōu)檎?，且隨著氨濃度的增加一級(jí)亞胺和二級(jí)亞胺的吸附能差距不斷增大，這意味著對(duì)于一級(jí)亞胺吸附占據(jù)優(yōu)勢(shì)的體系，氨吸附會(huì)進(jìn)一步增強(qiáng)其選擇性吸附，從而導(dǎo)致伯胺選擇性上升。Heinen等則發(fā)現(xiàn)，在苯甲醛還原胺化過(guò)程中，反應(yīng)的最終產(chǎn)物伯胺/仲胺都是由二級(jí)亞胺轉(zhuǎn)化而來(lái)的。以二級(jí)亞胺作為起始物研究加氫反應(yīng)，隨著氨的加入量增加，仲胺的初始生成速率保持不變，但平均速率逐漸降低，因此研究者們認(rèn)為二級(jí)亞胺會(huì)和氨反應(yīng)生成某一中間產(chǎn)物，相比二級(jí)亞胺該物質(zhì)更易吸附在催化劑表面并和氫氣反應(yīng)生成伯胺?；趧?dòng)力學(xué)模型，可以更準(zhǔn)確地分析氨加入的影響。催化過(guò)程中兩個(gè)主要步驟為亞胺加氫步驟和二級(jí)亞胺與氨的加成步驟。亞胺加氫步驟中，氫氣的反應(yīng)級(jí)數(shù)為零級(jí)，而二級(jí)亞胺和氨的加成步驟中，氨的反應(yīng)級(jí)數(shù)為一級(jí)。因此兩步驟的相對(duì)快慢直接由氨的濃度決定。針對(duì)該模型可進(jìn)一步分析氨濃度和反應(yīng)時(shí)間的關(guān)系。
1.5 酸加入的影響
酸的加入對(duì)于還原胺化反應(yīng)也有明顯影響。如前所述，還原胺化反應(yīng)第一步為醛(酮)和氨(胺)的親核加成過(guò)程，酸的引入可以促進(jìn)羰基的質(zhì)子化，加快醛(酮)與胺的反應(yīng)速率。當(dāng)該步驟為整體反應(yīng)的決速步驟時(shí)，研究者往往會(huì)通過(guò)添加酸或者在催化劑上引入酸性位點(diǎn)來(lái)增加反應(yīng)速率。如Vidal等研究發(fā)現(xiàn)在Pt/TiO2催化還原胺化成環(huán)反應(yīng)過(guò)程中，速率控制步驟為亞胺中間體的形成步驟，而Pt金屬上解離的氫在TiO2載體上溢出會(huì)產(chǎn)生質(zhì)子酸性位點(diǎn)，從而有效催化這一過(guò)程，提升整體反應(yīng)速率。相同地，當(dāng)甲酸或甲酸銨添加到該類體系中，反應(yīng)往往也會(huì)有較好的效果。Christie等曾報(bào)道，當(dāng)乙酸與反應(yīng)物以1∶1的比例加入時(shí)，還原胺化反應(yīng)的醇產(chǎn)率降低9%，而對(duì)應(yīng)胺產(chǎn)物增加8%。這是由于乙酸加速了縮合反應(yīng)步驟，因此醛的直接加氫產(chǎn)物變少，而亞胺加氫產(chǎn)物生成變多。但是不同的反應(yīng)體系所需的酸性是不一致的，因此很難開(kāi)展定量分析，如在Huang等的研究體系中，乙酸的酸性不足以催化縮合過(guò)程，需要使用酸性更強(qiáng)的三氟乙酸。此外，一鍋法硝基化合物加氫與還原胺化反應(yīng)工藝中，亞胺形成過(guò)程往往也是速率控制步驟，因此研究者們會(huì)通過(guò)引入酸性位點(diǎn)來(lái)促進(jìn)該類過(guò)程的發(fā)生。
除影響亞胺形成過(guò)程，加氫過(guò)程也會(huì)受酸的影響，如酸性條件可以質(zhì)子化伯胺，阻止其后續(xù)與醛(酮)的反應(yīng)，從而進(jìn)一步提升反應(yīng)選擇性。催化劑的酸性位點(diǎn)可能會(huì)調(diào)節(jié)中間產(chǎn)物在催化劑表面的濃度，進(jìn)而對(duì)反應(yīng)速率和選擇性產(chǎn)生影響。亦有報(bào)道表明催化劑表面的酸性位點(diǎn)和氮原子的相互作用能夠活化亞胺等中間產(chǎn)物，增加加氫/氫解步驟的反應(yīng)速率，使得反應(yīng)能在更低的溫度下完成。酸性位點(diǎn)效應(yīng)還可以和金屬/載體的相互作用相協(xié)同，進(jìn)一步增加反應(yīng)活性和選擇性。值得一提的是，雖然酸性物質(zhì)或酸性位點(diǎn)的引入對(duì)還原胺化反應(yīng)有促進(jìn)效果，但其強(qiáng)度和濃度需要根據(jù)不同反應(yīng)體系進(jìn)行調(diào)整，否則有可能給反應(yīng)帶來(lái)負(fù)面影響。如醛和醇類溶劑的縮醛反應(yīng)也是一個(gè)典型的酸催化反應(yīng)，該反應(yīng)會(huì)造成反應(yīng)選擇性降低，亦有研究者發(fā)現(xiàn)過(guò)強(qiáng)的酸性位點(diǎn)導(dǎo)致胺類物質(zhì)的強(qiáng)吸附，引發(fā)了催化劑失活問(wèn)題。
1.6 水的影響
水對(duì)還原胺化反應(yīng)的影響較為復(fù)雜，在不同體系和不同加入量下，水的影響結(jié)果是完全不同的。水最為直接的影響在縮合反應(yīng)步驟，由于亞胺在水中很容易水解，因此水的加入往往會(huì)使得反應(yīng)難以發(fā)生。如Nuzhdin等發(fā)現(xiàn)當(dāng)甲醇含水質(zhì)量分?jǐn)?shù)從0.02%增加到0.10%時(shí)，亞胺產(chǎn)率降低了4%；在環(huán)己酮還原胺化反應(yīng)中，Song等曾發(fā)現(xiàn)當(dāng)水作為溶劑時(shí)，還原胺化反應(yīng)基本難以發(fā)生；Santoro等在研究對(duì)甲氧基苯乙酮與苯胺的還原胺化反應(yīng)時(shí)，也曾發(fā)現(xiàn)水的加入會(huì)促進(jìn)水解反應(yīng)的發(fā)生。此外，有些還原劑在水中是不穩(wěn)定的，因此一些工藝流程中會(huì)使用分子篩來(lái)去除反應(yīng)本身產(chǎn)生的水。但是一些反應(yīng)體系中加入水可能會(huì)帶來(lái)正面影響，如Le等研究發(fā)現(xiàn)，在2,5-二甲酰基呋喃的還原胺化過(guò)程中，水的加入能大大增加目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率。研究者認(rèn)為這是由于適當(dāng)水的存在抑制了二級(jí)亞胺生成等副反應(yīng)，導(dǎo)致伯胺收率的上升，亦有研究者曾提出水的加入能抑制胺類物質(zhì)對(duì)催化劑的毒化作用，從而延長(zhǎng)催化劑壽命，Enthaler也曾報(bào)道過(guò)反應(yīng)體系中除水劑的加入使得催化劑快速失活的現(xiàn)象。此外，在使用甲酸銨作為反應(yīng)物的一類還原胺化反應(yīng)中，水的加入能促進(jìn)甲酸銨中H和N元素的釋放，從而增加整體反應(yīng)速率。
1.7 溫度、反應(yīng)物性質(zhì)對(duì)還原胺化過(guò)程縮合步驟的影響
縮合步驟有時(shí)為整體反應(yīng)的速率控制步驟，因此會(huì)對(duì)反應(yīng)時(shí)間產(chǎn)生影響。此外，該步驟還可以進(jìn)一步影響反應(yīng)選擇性。對(duì)于多數(shù)反應(yīng)體系，該步驟速率快、轉(zhuǎn)化率高時(shí)，醛(酮)更易轉(zhuǎn)化為亞胺，從而避免了直接加氫生成醇的副反應(yīng)，有利于反應(yīng)選擇性的提升。但有些特殊亞胺會(huì)自聚合成難還原化合物，此時(shí)反應(yīng)選擇性反而會(huì)降低。在前文中曾總結(jié)過(guò)溶劑、酸性物質(zhì)及水對(duì)亞胺形成的影響，此外，反應(yīng)溫度及反應(yīng)物本身的性質(zhì)也會(huì)通過(guò)影響縮合步驟來(lái)影響還原胺化反應(yīng)效果。
Nuzhdin等發(fā)現(xiàn)，當(dāng)苯甲醛與苯胺的縮合反應(yīng)溫度從25℃增加到60℃時(shí)，亞胺產(chǎn)物產(chǎn)率從94%降低到89%，考慮到升溫會(huì)導(dǎo)致反應(yīng)速率增加，高溫下亞胺含量的降低應(yīng)和熱力學(xué)有關(guān)，即該縮合反應(yīng)過(guò)程為放熱過(guò)程。Blanden等關(guān)于縮合反應(yīng)平衡的研究也支持這一結(jié)論。但也有一些研究者提出過(guò)相反的結(jié)論，發(fā)現(xiàn)有些底物對(duì)應(yīng)的縮合反應(yīng)過(guò)程是吸熱的。
反應(yīng)物本身性質(zhì)對(duì)亞胺的形成也有很明顯的影響。如當(dāng)苯胺的鄰位帶有取代基時(shí)，其與苯甲醛的縮合反應(yīng)速率明顯降低，這可能是空間位阻導(dǎo)致的，該效應(yīng)同樣可以用來(lái)解釋酮相較醛類物質(zhì)往往更難發(fā)生還原胺化反應(yīng)。此外，含有烷烴取代基的亞胺可能不穩(wěn)定，因此脂肪胺的縮合反應(yīng)效果往往不如芳香胺。電子效應(yīng)也會(huì)對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生影響，總體來(lái)看對(duì)羰基的吸電子效應(yīng)和對(duì)胺基的供電子效應(yīng)有利于反應(yīng)的發(fā)生。如當(dāng)供電子基存在于苯胺的對(duì)位和間位上時(shí)，胺的親核性會(huì)變強(qiáng)，更易與醛發(fā)生反應(yīng)。反之，鹵素取代基的吸電子效應(yīng)會(huì)降低對(duì)應(yīng)胺的親核性，不利于反應(yīng)發(fā)生。
2 微反應(yīng)器中連續(xù)還原胺化反應(yīng)
2.1 金屬催化劑催化的還原胺化反應(yīng)
2.1.1 以仲胺/叔胺為目標(biāo)產(chǎn)物的還原胺化反應(yīng)
仲胺/叔胺是十分常見(jiàn)的兩類具有復(fù)雜結(jié)構(gòu)的胺類物質(zhì)，被廣泛應(yīng)用于染料、醫(yī)藥、農(nóng)藥等領(lǐng)域，其通式分別為R2NH和R3N，表示氨分子中有兩/三個(gè)氫原子被烴基取代。如前所述，該過(guò)程一般以伯胺和仲胺為原料，其相應(yīng)連續(xù)還原胺化反應(yīng)已經(jīng)有了較為成熟的研究和應(yīng)用。
Nuzhdin等曾基于貴金屬及非貴金屬基催化劑研究過(guò)不同類型的醛類和胺類化合物的兩步法還原胺化反應(yīng)，該過(guò)程由縮合步驟及連續(xù)還原步驟組成(圖4)。首先，基于Cu-Al水滑石催化劑研究了芳香醛、呋喃醛的還原胺化反應(yīng)，結(jié)果表明該催化劑十分適用于上述反應(yīng)體系，能實(shí)現(xiàn)高選擇性的胺類物質(zhì)合成(最高至99%)。Cu-Al水滑石體系雖然能提供較高的收率，但是其反應(yīng)溫度和壓力較高(80~100℃，1~2MPa)，研究者們進(jìn)一步開(kāi)發(fā)了貴金屬催化劑反應(yīng)體系，Pt類催化劑(Pt/Al2O3及Pt/C)可以在十分溫和的條件下催化該類反應(yīng)(25~55℃，0.5MPa)，且收率最高可達(dá)99%。Laroche等通過(guò)應(yīng)用連續(xù)流動(dòng)技術(shù)，使得反應(yīng)物在特定時(shí)間內(nèi)完成反應(yīng)后自動(dòng)與催化劑分離，從而抑制各類過(guò)度加氫反應(yīng)。因此，基于商業(yè)Pt/C催化劑的連續(xù)還原胺化過(guò)程展現(xiàn)出很好的適用性和官能團(tuán)耐受性。在所測(cè)試的34種底物中，有31種底物對(duì)應(yīng)的胺收率超過(guò)90%，且具有鹵素、腈基、吡啶等基團(tuán)的化合物在反應(yīng)時(shí)官能團(tuán)基本不會(huì)被破壞。同樣基于Pt/C催化劑，Gao等曾報(bào)道過(guò)具有更復(fù)雜結(jié)構(gòu)底物的還原胺化反應(yīng)。如圖5所示，在微填充床反應(yīng)器中，1,6-己二胺(HMDA)與2,2,6,6-四甲基-4-哌啶酮(TAA)發(fā)生連續(xù)反應(yīng)，一個(gè)HMDA分子同時(shí)與兩個(gè)TAA發(fā)生反應(yīng)，生成含有兩個(gè)胺基的對(duì)稱結(jié)構(gòu)產(chǎn)物N,N'-雙(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)-1,6己二胺(DTMPA)。連續(xù)條件下，最終目標(biāo)產(chǎn)物收率可達(dá)97%，由于微反應(yīng)器對(duì)傳質(zhì)過(guò)程的強(qiáng)化，反應(yīng)在低壓下即可快速發(fā)生，系統(tǒng)壓力和反應(yīng)時(shí)間相比釜式反應(yīng)器得到顯著降低(從4MPa降低到2MPa，從2h降低到12min)。
圖4 兩步法仲胺合成路線示意圖
(1bar=0.1MPa)
圖5 DTMPA合成路線
Polidoro等曾針對(duì)生物質(zhì)衍生物糠醛和糠胺的還原胺化進(jìn)行研究，利用甲殼素制備了N摻雜的碳載體，負(fù)載在該材料上的鈀納米粒子分散均勻，催化活性和穩(wěn)定性顯著提高，胺類物質(zhì)的選擇性優(yōu)于商用Pd/C催化劑(由58%提升至86%)。通過(guò)在連續(xù)流動(dòng)條件下進(jìn)行反應(yīng)參數(shù)的優(yōu)化，最終在室溫下(25℃)實(shí)現(xiàn)了89%的目標(biāo)仲胺產(chǎn)率。Chieffi等則嘗試使用FeNi催化劑來(lái)催化糠醛及羥甲基糠醛與復(fù)雜胺類物質(zhì)的還原胺化反應(yīng)，最高收率可達(dá)90%。此外，以生物質(zhì)衍生物(如乙酰丙酸、乙酰丙酸乙酯)作為反應(yīng)底物，通過(guò)還原胺化及分子內(nèi)酰胺化反應(yīng)可以形成具有多元環(huán)結(jié)構(gòu)的仲胺或叔胺(圖6)，該類還原胺化成環(huán)反應(yīng)近年來(lái)也頗受關(guān)注。如上述FeNi催化劑用于此類反應(yīng)時(shí)可以提供較為滿意的收率(91%)。Wang等制備了SiO2負(fù)載的磷化鎳催化劑，用于乙酰丙酸酯和伯胺的還原胺化成環(huán)反應(yīng)。在填充床反應(yīng)器中，己胺和乙酰丙酸酯的反應(yīng)可以取得相當(dāng)高的目標(biāo)產(chǎn)物收率(94%)。在接下來(lái)的研究中，研究者們進(jìn)一步探究了催化劑的前體溶液，反應(yīng)溫度及載體對(duì)該反應(yīng)性能的影響。最終目標(biāo)產(chǎn)物收率進(jìn)一步升高到98%。貴金屬催化劑也曾用于連續(xù)還原胺化成環(huán)反應(yīng)，如前文曾提及的Pt/TiO2催化劑應(yīng)用于該類反應(yīng)時(shí)展現(xiàn)了很好的反應(yīng)活性和反應(yīng)選擇性，其連續(xù)反應(yīng)流程條件十分溫和，且可以在無(wú)溶劑下發(fā)生反應(yīng)。
圖6 生物質(zhì)衍生物的成環(huán)還原胺化反應(yīng)示意圖
2.1.2 以伯胺為目標(biāo)產(chǎn)物的還原胺化反應(yīng)
以伯胺為目標(biāo)產(chǎn)物的還原胺化反應(yīng)往往使用氨為氮源，相比于二級(jí)亞胺，醛(酮)化合物與氨的加成產(chǎn)物一級(jí)亞胺往往十分活潑，極易與原料或自身發(fā)生反應(yīng)，造成最終目標(biāo)產(chǎn)物的選擇性下降。此外，伯胺本身較為活潑的化學(xué)性質(zhì)也使得其選擇性制備十分困難。
Falus等對(duì)微反應(yīng)器內(nèi)酮連續(xù)還原胺化的工藝過(guò)程進(jìn)行過(guò)初步探索。研究者們選擇甲酸氨作為反應(yīng)物，同時(shí)為反應(yīng)提供氫源和氮源，并選擇了Pd/C催化該反應(yīng)(圖7)。初期實(shí)驗(yàn)在釜式反應(yīng)器進(jìn)行，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明Pd/C催化劑對(duì)脂肪族和脂環(huán)族酮有著更突出的催化效果。隨后，Pd/C催化劑成功應(yīng)用于連續(xù)反應(yīng)系統(tǒng)，與間歇操作方式相比，微反應(yīng)器中的連續(xù)還原胺化反應(yīng)能在更短的時(shí)間內(nèi)提供相同甚至更高伯胺收率。但是高負(fù)載量的貴金屬催化劑(10% Pd/C)使得反應(yīng)的催化劑成本較高，而甲酸銨作為反應(yīng)物易產(chǎn)生廢液且過(guò)程會(huì)有二氧化碳產(chǎn)生。
圖7 Falus等設(shè)計(jì)的酮類物質(zhì)還原胺化反應(yīng)流程
近年來(lái)，非貴金屬催化劑在伯胺合成領(lǐng)域有了較為廣泛的應(yīng)用，Li等基于非貴金屬鎳成功實(shí)現(xiàn)了生物質(zhì)衍生物轉(zhuǎn)化為伯胺的還原胺化過(guò)程。研究者們發(fā)現(xiàn)Co金屬的引入能夠進(jìn)一步提升催化劑活性，且催化劑零價(jià)態(tài)鎳鈷金屬的總含量與反應(yīng)活性存在密切聯(lián)系。隨后，研究者利用微填充床反應(yīng)器來(lái)快速合成伯胺，更精確的反應(yīng)時(shí)間控制能夠在一定程度上避免過(guò)度加氫反應(yīng)及產(chǎn)物伯胺進(jìn)一步反應(yīng)生成二級(jí)、三級(jí)胺的過(guò)程。最終，在微填充床反應(yīng)器中成功實(shí)現(xiàn)了82%的伯胺收率。但在長(zhǎng)周期實(shí)驗(yàn)中，研究者們觀察到零價(jià)Co的不斷減少，并最終導(dǎo)致了催化活性降低。
本文作者課題組基于微填充床反應(yīng)器設(shè)計(jì)了伯胺的高選擇性連續(xù)合成工藝，并成功使用非貴金屬Ni/SiO2催化劑實(shí)現(xiàn)了溫和條件下的還原胺化反應(yīng)(圖8)。其中苯甲醛還原胺化反應(yīng)作為模板反應(yīng)，在70℃、1MPa的反應(yīng)條件下，目標(biāo)產(chǎn)物苯甲胺收率達(dá)到99%，且停留時(shí)間僅為3.5min，該反應(yīng)系統(tǒng)可以穩(wěn)定運(yùn)行200h，沒(méi)有觀察到催化活性的減弱。該工藝流程進(jìn)行了底物拓展，結(jié)果證明一系列醛、酮類化合物以及生物質(zhì)衍生物糠醛都能成功反應(yīng)并得到令人滿意的收率(90%~99%)。此外，基于此連續(xù)系統(tǒng)和貴金屬Pt/SiO2催化劑，還實(shí)現(xiàn)了以氨為氮源直接合成二級(jí)胺的反應(yīng)。同樣以苯甲醛為模板反應(yīng)物，在30℃、2MPa的反應(yīng)條件下，目標(biāo)產(chǎn)物二芐胺收率達(dá)到95%，且停留時(shí)間僅為3.5min，并進(jìn)一步建立了相關(guān)的反應(yīng)動(dòng)力學(xué)模型。對(duì)比釜式反應(yīng)器中貴金屬催化二級(jí)胺形成的動(dòng)力學(xué)模型，連續(xù)模型的控制步驟反應(yīng)速率常數(shù)(以單位貴金屬質(zhì)量為基準(zhǔn))相比間歇過(guò)程提高了4倍以上，充分體現(xiàn)了微反應(yīng)器對(duì)傳質(zhì)的強(qiáng)化效果。
圖8 用于高選擇性伯胺合成的連續(xù)還原胺化工藝
2.1.3 以硝基化合物為原料的還原胺化反應(yīng)
使用硝基化合物作為還原胺化反應(yīng)底物可進(jìn)一步降低原料成本，硝基化合物在催化劑表面首先發(fā)生加氫反應(yīng)生成胺類物質(zhì)，隨后原位和醛(酮)發(fā)生還原胺化反應(yīng)生成對(duì)應(yīng)的仲胺/叔胺(圖9)。該反應(yīng)的亞胺形成步驟往往是速率控制步驟，而應(yīng)用連續(xù)微反應(yīng)器技術(shù)可以保證還原后的胺基和醛(酮)快速混合發(fā)生反應(yīng)，從而抑制醛(酮)加氫過(guò)程，提升反應(yīng)效率和胺類物質(zhì)選擇性。釜式反應(yīng)器中的同類型研究往往需要很長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間或采用具有不同反應(yīng)條件的多個(gè)步驟才能實(shí)現(xiàn)仲胺合成，而微反應(yīng)器中的流動(dòng)合成方案在一步反應(yīng)中就可同時(shí)完成多個(gè)過(guò)程，且停留時(shí)間很短，反應(yīng)效率很高。
圖9 硝基化合物的還原胺化反應(yīng)
Nuzhdin等曾基于微填充床反應(yīng)器對(duì)該類工藝流程進(jìn)行廣泛研究，通過(guò)應(yīng)用Au/Al2O3和Ag/ Al2O3催化劑，研究者們?cè)O(shè)計(jì)了芳香族和脂肪族醛與硝基芳烴的連續(xù)還原胺化工藝流程，硝基苯和對(duì)硝基苯能夠順利與多種醛類物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)并提供令人滿意的收率(多數(shù)案例80%~99%)。此外，研究者們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)Au/Al2O3催化體系可以實(shí)現(xiàn)對(duì)硝基和亞胺的選擇性加氫而不破壞碳碳雙鍵，因此該催化工藝可成功應(yīng)用于不飽和仲胺的選擇性合成。研究者還開(kāi)發(fā)了非貴金屬Cu/Al2O3催化劑用于硝基化合物還原胺化反應(yīng)，該催化劑對(duì)于硝基芳烴和脂肪醛的還原胺化反應(yīng)十分有效。盡管相比Au/Al2O3催化劑，Cu/Al2O3體系的反應(yīng)溫度往往較高，且時(shí)空收率僅為貴金屬體系的1/3~1/4，但該研究為連續(xù)流系統(tǒng)中應(yīng)用非貴金屬催化該類反應(yīng)提供了很好的思路。
2.2 非金屬催化劑催化的還原胺化反應(yīng)
2.2.1 酶催化還原胺化反應(yīng)
除金屬催化劑外，生物酶也可用于催化還原胺化反應(yīng)，相比傳統(tǒng)催化體系，酶催化反應(yīng)更為綠色環(huán)保，且在手性胺的選擇性合成上具有明顯優(yōu)勢(shì)。Mangas-Sanchez等基于耐熱真菌還原氨酶開(kāi)發(fā)了具有廣闊適用性的手性胺合成體系。在該研究中，連續(xù)化合成工藝的應(yīng)用使得整體催化效率進(jìn)一步提高，酶催化頻率(TN)可達(dá)到14000，相應(yīng)產(chǎn)物的時(shí)空收率可達(dá)到8.1g/(L·h)。Croci等結(jié)合3D打印技術(shù)，制備了包埋酶催化劑的瓊脂水凝膠微反應(yīng)模塊，提升了反應(yīng)效率和固定化酶系統(tǒng)的穩(wěn)定性。將該模塊用于苯甲醛的還原胺化反應(yīng)可以得到近100%的伯胺收率，且長(zhǎng)周期數(shù)據(jù)表明單位催化劑的苯甲胺合成量較傳統(tǒng)間歇工藝提升了3.5倍。
2.2.2 無(wú)催化劑的還原胺化反應(yīng)
一些還原性鹽或有機(jī)酸也可用于還原胺化反應(yīng)，此時(shí)，反應(yīng)不需要額外催化劑和外界氫源。該類型反應(yīng)往往為均相反應(yīng)，突出特點(diǎn)是反應(yīng)條件十分溫和，催化效率很高，但后續(xù)分離過(guò)程較為困難，相應(yīng)的工藝成本也會(huì)增加。Kim等提出過(guò)使用硼烷氨作為氫源的硝基化合物還原胺化方法，相比2.1.3節(jié)所述流程，該方法反應(yīng)條件十分溫和(室溫，0.28MPa)，且停留時(shí)間很短(小于1min)。Gilmore等報(bào)道了一種特殊的NaBH4柱填料用于連續(xù)還原胺化反應(yīng)，該系統(tǒng)有著廣泛的底物適用性，芳香醛、芳香酮、雜環(huán)醛、雜環(huán)酮、伯胺、仲胺及磺酰胺等都能轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)產(chǎn)物，且收率和純度都很高。此外，Ma等曾使用甲酸作為反應(yīng)物參與連續(xù)還原胺化成環(huán)反應(yīng)，相比于傳統(tǒng)間歇釜式工藝，該過(guò)程可以避免催化劑、添加劑及高沸點(diǎn)溶劑的使用。Wu等則進(jìn)一步將反應(yīng)底物拓展到擁有更長(zhǎng)鏈狀結(jié)構(gòu)和更為復(fù)雜官能團(tuán)的物質(zhì)上，并成功合成了具有7元環(huán)結(jié)構(gòu)的酰胺化合物(圖10)，且只需使用水作為反應(yīng)溶劑。
圖10 無(wú)催化劑無(wú)添加劑的酮酸還原胺化成環(huán)反應(yīng)
3 結(jié)語(yǔ)與展望
連續(xù)微反應(yīng)器技術(shù)給還原胺化反應(yīng)帶來(lái)了新的思路和解決問(wèn)題的方案。由于有著高效的傳熱傳質(zhì)速率，微反應(yīng)器體系能夠?qū)崿F(xiàn)溫和條件下的胺類物質(zhì)合成。該體系下反應(yīng)時(shí)間往往很短，能夠?qū)仔r(shí)甚至幾十小時(shí)的反應(yīng)縮短在幾分鐘內(nèi)進(jìn)行，大大增加了生產(chǎn)效率。微型化和高效的生產(chǎn)過(guò)程帶來(lái)了空間便利且減少了危險(xiǎn)反應(yīng)物的滯存體積，提升了生產(chǎn)過(guò)程的本質(zhì)安全性。還原胺化反應(yīng)有著復(fù)雜的反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)和多種不同甚至相互沖突的影響因素，微反應(yīng)器對(duì)反應(yīng)條件控制更為精確，能夠有效避免副反應(yīng)的發(fā)生，帶來(lái)更高的反應(yīng)選擇性。目前，研究者們基于微反應(yīng)器系統(tǒng)開(kāi)發(fā)了各種類型的還原胺化工藝流程，相比間歇合成模式展示出更大優(yōu)勢(shì)?；谖⒎磻?yīng)器的連續(xù)還原胺化技術(shù)有望在胺類物質(zhì)的生產(chǎn)領(lǐng)域得到越來(lái)越廣泛的應(yīng)用。
結(jié)合相關(guān)研究進(jìn)展，還原胺化的工藝流程拓展及相應(yīng)的催化材料的研發(fā)將是該領(lǐng)域未來(lái)的主要研究方向。從工藝流程來(lái)看，一些具有挑戰(zhàn)性的連續(xù)化工藝流程研究較少，且結(jié)果也不太令人滿意，如以酮類化合物為底物的還原胺化過(guò)程、以生物質(zhì)衍生物為底物的連續(xù)伯胺合成研究、以氨為氮源一步法直接合成仲胺和叔胺的研究及無(wú)溶劑化的連續(xù)還原胺化過(guò)程等。此外，連續(xù)還原胺化過(guò)程的發(fā)展需要進(jìn)一步與高效催化劑的研發(fā)相結(jié)合。目前，多種新型高效催化劑，如單原子催化劑、原子簇催化劑、水滑石類催化劑、納米線催化劑及雙金屬催化劑等被開(kāi)發(fā)用于還原胺化反應(yīng)，與常規(guī)催化劑和市售催化劑相比，這些新型催化劑在還原胺化反應(yīng)中有著更為出色的表現(xiàn)，但是這些性能測(cè)試往往在間歇釜中進(jìn)行，較大的傳質(zhì)傳熱阻力還是在一定程度上限制了催化劑本身的性能發(fā)揮，因此基于高效新型催化劑和連續(xù)微反應(yīng)系統(tǒng)的還原胺化過(guò)程十分值得期待。相信隨著微反應(yīng)器技術(shù)與催化技術(shù)的不斷發(fā)展，微反應(yīng)器中連續(xù)還原胺化過(guò)程將在胺類物質(zhì)的生產(chǎn)領(lǐng)域扮演越來(lái)越重要的角色。
作者簡(jiǎn)介
第一作者：張家昊，博士研究生，研究方向?yàn)槲⑻畛浯卜磻?yīng)器內(nèi)還原胺化。
通信作者：張吉松，副教授，博士生導(dǎo)師，研究方向?yàn)槲⑻畛浯卜磻?yīng)器中的加氫/氧化反應(yīng)、流動(dòng)化學(xué)用于連續(xù)制藥、基于微器件的在線表征和分析技術(shù)。
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